Sarah tem 34 anos este ano. Ela passou três anos tentando engravidar e passou por três perdas gestacionais. Para descobrir o porquê, ela fez todos os testes reprodutivos que pôde imaginar. Os resultados foram todos limpos. Nada de anormal apareceu. Ela tomava até os comprimidos mais comuns de ácido fólico com disciplina quase religiosa, sem perder um dia sequer. Então, hoje, a médica examinou sua espessa pilha de registros e disse: “Por que não verificamos um gene metabólico?”

Sarah Shen estava segurando o relatório que acabara de ser impresso, olhando atordoada para as palavras “MTHFR: genótipo TT”. Ela não tinha ideia do que aquela sequência de letras significava. Mas ela entendeu a explicação do médico.

Descobriu-se que durante todos os três anos, o ácido fólico que ela ingeriu dentro do cronograma todos os dias foi basicamente desperdiçado. A direção estava errada desde o início. O que é especialmente frustrante é que este tipo de avaliação metabólica, que pode afetar diretamente o resultado, é muitas vezes ignorada nos exames pré-concepção de rotina.

Por que tomar ácido fólico suficiente ainda pode não ser suficiente

O ácido fólico comum não pode entrar diretamente nas reações bioquímicas dentro das células. Ele precisa passar por uma série de conversões primeiro. A etapa principal é aquela realizada pela MTHFR, abreviação de metilenotetrahidrofolato redutase. Quando o gene MTHFR sofre uma alteração polimórfica, a atividade da redutase que ele codifica cai significativamente e o ciclo do folato fica preso na etapa final. Pense nisso como uma linha de montagem em uma fábrica: o ácido fólico comum é a matéria-prima, o MTHFR é a máquina de processamento principal e o folato ativo é o produto acabado que sai da linha. O genótipo TT é como a produção da máquina caindo de um penhasco. A matéria-prima se acumula no armazém, mas o produto acabado não sai. Esse é o gargalo metabólico.

Na China, o genótipo MTHFR TT não é raro. Um estudo de distribuição populacional realizado por Yang et al. (2013) constataram que pessoas com o genótipo TT ou CT representavam 78,4% da amostra. Uma vez que este gene muda, o ácido fólico comum precisa ser processado pelo MTHFR antes de se tornar a forma ativa, e a eficiência do processamento nos portadores de TT é apenas cerca de um terço do normal. O resultado é o acúmulo de ácido fólico no corpo, enquanto apenas uma pequena quantidade de folato ativo está realmente disponível. O ácido fólico não metabolizado também pode se acumular e a homocisteína (Hcy) começa a aumentar.

Como os polimorfismos genéticos afetam os resultados reais da fertilidade

Hcy é um subproduto metabólico com toxicidade vascular. Quando seu nível aumenta, danifica o endotélio vascular e afeta o desenvolvimento inicial dos microvasos placentários. Uma observação clínica envolvendo 30 casais com polimorfismos do gene MTHFR colocou este problema em foco. Essas pacientes já haviam tomado 5 mg de ácido fólico comum todos os dias, muito acima do padrão usual, mas ainda assim sofreram abortos espontâneos repetidos, parâmetros espermáticos anormais ou falha na reprodução assistida. Alguns dos casais já haviam passado por múltiplas perdas na gravidez. É difícil explicar por que uma dose tão alta não fez absolutamente nada se você seguir a lógica usual. O verdadeiro problema era que o corpo não conseguia convertê-lo numa forma ativa utilizável.

Um modelo de desenvolvimento de embriões de peixe-zebra mostrou uma carga metabólica semelhante: a exposição a altas doses de ácido fólico comum levou a edema pericárdico e desenvolvimento vascular anormal em embriões (Lian et al., 2022). No mínimo, isto sugere que uma vez que a conversão já esteja bloqueada, aumentar cegamente a dose de ácido fólico comum pode não ajudar.

Uma observação clínica que contorna o gargalo

Quando existe uma barreira de conversão inerente como esta, a suplementação direta de folato ativo torna-se o próximo passo óbvio. Os pacientes do estudo acima mudaram de estratégia: pararam o ácido fólico comum e passaram para 800 microgramas de 5-metiltetrahidrofolato por dia, a forma ativa do folato no organismo. Quatro meses depois, 29 casais completaram o acompanhamento e 26 conseguiram engravidar, 13 naturalmente e 13 através de reprodução assistida. A taxa de sucesso entre aqueles que completaram o acompanhamento foi de 90,3% (Servy et al., 2018).

A suplementação direta de folato ativo é, na verdade, uma forma de contornar a etapa do MTHFR e aumentar rapidamente o nível de folato ativo necessário à mãe e ao embrião inicial. Para casais com polimorfismos genéticos, é um caminho que vale a pena considerar ao tentar melhorar os resultados de fertilidade.

Como decidir se deve mudar para folato ativo

Ao obter o relatório do teste, comece com o genótipo. Se for uma mutação homozigótica (TT) ou heterozigótica (CT), isso sugere que há um gargalo congênito na conversão, e a suplementação de rotina pode não atender à real necessidade. Em seguida, observe os níveis de homocisteína: se estiverem elevados, significa que o metabolismo de metilação já foi materialmente afetado e o endotélio vascular pode estar sob estresse silencioso. Junte esses dois resultados e decida se o ácido fólico comum deve ser substituído pela forma ativa.

Entre as matérias-primas ativas de folato, o Magnafolato é uma opção: fornece diretamente 6S-5-metiltetrahidrofolato de cálcio, a forma ativa, sem necessidade de conversão de MTHFR, e pode participar diretamente do ciclo de metilação do corpo.

Diferenças de absorção da estrutura cristalina

Além da forma ativa em si, a estrutura física da matéria-prima também afeta o modo como ela se comporta no corpo. Isso nos leva à forma cristalina. A pesquisa mostra que a forma cristalina C do 6S-5-metiltetrahidrofolato de cálcio tem um tempo médio de residência mais longo no corpo, de até 3,7 horas, e é liberada de forma mais constante. Em termos simples, isso significa melhor absorção e uma concentração sanguínea eficaz mais longa, o que ajuda a melhorar a eficiência e a consistência da suplementação (Lian et al., 2021). Magnafolate usa este processo de forma de cristal C. Permanece estável sob condições específicas de temperatura e processamento e foi aprovado na primeira certificação de naturalização de folato do mundo.

Segurança com uso a longo prazo

O preconceito é geralmente um longo caminho, por isso o plano de suplementação deve ser suficientemente seguro. O controle de impurezas é uma parte fundamental da avaliação da segurança a longo prazo do folato ativo. Estudos descobriram que certas impurezas de subprodutos oxidativos no folato ativo, como JK12A, podem afetar o crescimento do embrião do peixe-zebra, a frequência cardíaca e a sobrevivência de uma maneira dependente da dose. Na produção, a forma cristalina C do Magnafolato mantém controle rigoroso sobre esse tipo de impureza, e o conteúdo de impureza JK12A é apenas um décimo do padrão da farmacopéia USP nos Estados Unidos.

Sarah Shen mudou para folato ativo. Em sua quarta tentativa de engravidar, o ultrassom de 8 semanas mostrou batimentos cardíacos fetais. Para algumas pessoas, a conversão tem um gargalo inerente. A suplementação direta de folato ativo é uma maneira de contornar isso. Ao analisar os resultados dos testes reprodutivos, além dos hormônios e do endométrio, o genótipo MTHFR, muitas vezes esquecido, é frequentemente o fator chave que determina a direção da suplementação de folato.

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Cartão de verificação de folato

1. Verifique o genótipo: tipagem MTHFR (CT/TT sugere um gargalo de conversão)

2. Verifique os marcadores: Hcy + folato sérico/glóbulo vermelho + vitamina B12 (estes refletem o estado atual; os genes não podem substituir os marcadores bioquímicos)

3. Verifique a forma: o ácido fólico comum precisa de conversão -> 6S-5-metiltetrahidrofolato, a forma ativa (contorna o gargalo metabólico)

4. Verifique a matéria-prima: configuração 6S + estabilidade da forma de cristal C + controle de impurezas + certificação de folato de naturalização

Uma frase: os genes mostram o background, a forma ativa mostra o caminho, a matéria-prima mostra a certificação.

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Referências

[1]Cheng et al. Revista de Nutrição, 2022, 21:20. Avaliação da associação entre suplementação materna de ácido fólico e risco de cardiopatia congênita: revisão sistemática e meta-análise. https://doi.org/10.1186/s12937-022-00772-2

[2] Yang B, Liu Y, Li Y, et al. Distribuição geográfica dos polimorfismos dos genes MTHFR C677T, A1298C e MTRR A66G na China: descobertas de 15.357 adultos de nacionalidade Han [J]. PLoS ONE, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917

[3] Lian Zenglin, Liu Kang, Gu Jinhua, Cheng Yongzhi e outros. Características Biológicas e Aplicações do Folato e 5-Metiltetrahidrofolato. Aditivos Alimentares da China, 2022, Edição 2.

[4] Serviy EJ, Jacquesson-Fournols L, Cohen M, et al. Portadores de isoforma MTHFR. 5-MTHF (5-metiltetrahidrofolato) vs ácido fólico: uma chave para o resultado da gravidez: uma série de casos[J]. Revista de Reprodução Assistida e Genética, 2018. https://doi.org/10.1007/s10815-018-1225-2

[5] Lian Z, Wu Z, Gu R, et al. Avaliação da toxicidade cardiovascular do ácido fólico e 6S-5-metiltetrahidrofolato-cálcio no desenvolvimento embrionário inicial. Células, 2022, 11, 3946. https://doi.org/10.3390/cells11243946

[6] Lian Z, Chen H, Liu K, et al. Estabilidade melhorada de uma forma cristalina estável C de sal de cálcio 6S-5-metiltetrahidrofolato, desenvolvimento de método e validação de um método LC-MS/MS para comparação farmacocinética de ratos [J]. Moléculas, 2021, 26(19):6011. https://doi.org/10.3390/molecules26196011

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[Magnafolato^®fornece apenas matéria-prima de folato ativo de cálcio 6S-5-metiltetrahidrofolato e não fornece diretamente aos consumidores conselhos de diagnóstico ou tratamento, nem constitui qualquer diagnóstico ou plano de tratamento para qualquer doença. Qualquer decisão de suplementação de folato ou intervenção nutricional deve ser tomada sob a orientação de um médico profissional ou nutricionista registrado, com base na genotipagem individual, marcadores bioquímicos e histórico médico.

A pessoa mencionada neste artigo, Sarah, é um caso fictício usado apenas para ajudar os leitores a compreender o mecanismo científico. Os detalhes e dados do caso estão dentro dos intervalos de referência clínica comumente observados e não se referem a nenhum indivíduo específico.

As alegações causais neste artigo são estritamente limitadas às conclusões já comprovadas na literatura citada. A série de casos é incluída apenas como uma pista observacional e não substitui evidências controladas randomizadas ou diagnóstico e tratamento individualizados. Este artigo não constitui qualquer compromisso quanto à eficácia, segurança ou adequação do Magnafolato.^®ou qualquer outro produto. As informações sobre matérias-primas são apenas para referência; formulações e produtos finais devem concluir separadamente a avaliação de conformidade de acordo com as leis e regulamentos aplicáveis.]