Michael faz 58 anos este ano. Durante anos, seus exames físicos mostraram pressão arterial e números lipídicos que não eram nada ruins. Mas nos últimos seis meses, ele começou a sentir um aperto no peito depois de subir ao terceiro andar. Alguns minutos de descanso aliviariam isso. Mais tarde, ele fez uma angiografia coronária. O resultado: doença de três vasos. Depois vieram novamente os números familiares: pressão arterial 135/85 mmHg, colesterol LDL 2,1 mmol/L, homocisteína 11,5 μmol/L. Tudo dentro dos limites clinicamente aceitáveis. Os testes de rotina não apontaram para um gatilho óbvio. Mais tarde, seu médico adicionou um teste de folato nos glóbulos vermelhos e seguiu com uma triagem genética. Foi então que Michael começou a compreender uma coisa: o seu problema na artéria coronária poderia estar ligado a um nutriente que ele sempre presumiu estar “coberto”, desde que o ingerisse em quantidade suficiente.

Este caso aponta para um marcador frequentemente negligenciado na avaliação de risco cardiovascular de rotina – um marcador que pode ter um valor real na tomada de decisões.

▍ Mesmo quando os marcadores de rotina parecem bons, riscos vasculares ocultos ainda podem existir

Em 2005, *Heart and Vessels* publicou um estudo transversal de Shiraz, sul do Irã^[1].

O estudo incluiu 251 pacientes com menos de 70 anos de idade com doença arterial coronariana confirmada angiograficamente. Eles foram agrupados pela extensão do envolvimento coronariano: doença uniarterial, biarterial ou triarterial. Os pesquisadores registraram a homocisteína total no plasma, o genótipo MTHFR C677T e a concentração de 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF) nos glóbulos vermelhos. Um ponto importa aqui. O folato plasmático é facilmente afetado pela dieta recente. Os glóbulos vermelhos vivem cerca de 120 dias, portanto o 5-MTHF dos glóbulos vermelhos reflete melhor as reservas de folato a longo prazo nos últimos meses. A descoberta foi direta: à medida que o número de vasos coronários afetados aumentou, as concentrações de 5-MTHF nos glóbulos vermelhos caíram significativamente (ANOVA, P <0,001). 

A análise de regressão adicionou mais detalhes. Após a inclusão da homocisteína, do genótipo MTHFR C677T e de outros fatores de risco para doença arterial coronariana no modelo, o 5-MTHF dos glóbulos vermelhos permaneceu independentemente associado à extensão da doença (beta = −0,002, P <0,001, modelo r² = 0,128). O estudo também relatou uma correlação negativa entre as duas variáveis ​​(relatado r≈−0,36, P<0,001). Na visão convencional, a ligação entre o folato e a saúde cardiovascular é frequentemente explicada através da homocisteína. A Hcy elevada pode promover estresse oxidativo, danificar o endotélio vascular e aumentar o risco de aterosclerose. Mas este conjunto de dados sugere outra coisa: mesmo quando a homocisteína não está elevada, as reservas activas inadequadas de folato a longo prazo podem ainda estar associadas a uma extensão mais ampla do envolvimento coronário – independentemente do nível de Hcy, do genótipo MTHFR e dos factores de risco de rotina. Nem todos os riscos aparecem em um painel lipídico.

▍ Glóbulos vermelhos 5-MTHF: a reserva a longo prazo dos vasos sanguíneos

O 5-MTHF é a forma ativa através da qual o folato participa do metabolismo de um carbono. Ajuda a remetilar a homocisteína em metionina e está envolvido na geração de doadores de metila, como a S-adenosilmetionina. A parede vascular lida com mais do que a deposição de colesterol. O estresse oxidativo, a inflamação crônica e as flutuações na função endotelial podem contribuir para a formação e estreitamento da placa. Estudos em animais e células oferecem algumas pistas. Foi demonstrado que o 6S-5-metiltetrahidrofolato de cálcio em modelos de lesão isquêmica cerebral aumenta a atividade da glutationa peroxidase e da superóxido dismutase, ao mesmo tempo que reduz os níveis de malondialdeído^[2]. Em modelos inflamatórios, reduziu o recrutamento de neutrófilos e macrófagos para locais inflamatórios e diminuiu a liberação de fatores pró-inflamatórios como IL-6, IL-1β e TNF-α. Algumas observações clínicas também descobriram que os pacientes que receberam intervenção com 5-MTHF apresentaram níveis mais baixos de proteína C reativa do que aqueles que tomaram ácido fólico regularmente no acompanhamento de 24 e 55 meses. Estas conclusões não devem ser simplesmente extrapoladas em alegações sobre os efeitos de qualquer produto específico. Ainda assim, eles ajudam a explicar um fenômeno: o 5-MTHF dos glóbulos vermelhos não é apenas um número nutricional isolado. É mais como uma reserva metabólica que os vasos sanguíneos utilizam enquanto enfrentam pressão oxidativa e inflamatória a longo prazo. Quando essa reserva é baixa, é mais provável que o sistema fique sob pressão.

▍ Por que o folato ativo ainda pode estar baixo mesmo depois de tomar ácido fólico regularmente

O ácido fólico regular não pode ser usado pelas células imediatamente após entrar no corpo. Tem que passar por várias etapas de redução e metilação antes de ser finalmente convertido em 5-MTHF e entrar no metabolismo de um carbono. Em outras palavras, o ácido fólico regular deve ser convertido antes de se tornar 5-MTHF, e a enzima MTHFR é responsável por parte desse processo de conversão.

Em 2013, Yang B e colegas analisaram mais de 15 mil adultos chineses Han^[2]. Eles descobriram que os polimorfismos genéticos relacionados ao metabolismo do folato – incluindo MTHFR C677T, A1298C e MTRR A66G – estão amplamente distribuídos na população. Em algumas regiões, a proporção de pessoas com o genótipo homozigoto C677T TT atingiu cerca de um quarto. Quando a atividade da enzima MTHFR é afetada por polimorfismos genéticos, a eficiência da conversão do ácido fólico regular em 5-MTHF pode ser limitada. É aí que pode surgir uma lacuna: alguém está a tomar ácido fólico, mas a sua reserva activa de folato nos glóbulos vermelhos não aumenta em conformidade. O ácido fólico não metabolizado é outro fator a ser observado. Quando a ingestão regular de ácido fólico é elevada ou quando a capacidade de conversão é limitada, o ácido fólico não metabolizado pode acumular-se no sangue. Estudos relacionados em animais sugerem que altas doses de ácido fólico sintético podem estar associadas a resultados adversos relacionados ao desenvolvimento cardiovascular em certos modelos. Os adultos de meia-idade e mais velhos também enfrentam frequentemente um risco de insuficiência de vitamina B12, pelo que a avaliação do estado de vitamina B12 é importante na vida real quando o ácido fólico regular é tomado em grandes quantidades a longo prazo. O problema pode não ser se o folato foi tomado. Pode ser que o corpo consiga convertê-lo suavemente após a ingestão.

▍ Como pensar sobre folato ativo: três dimensões a considerar

Para pessoas com folato nos glóbulos vermelhos persistentemente baixo, possíveis gargalos metabólicos da MTHFR ou homocisteína elevada, vale a pena revisar vários fatores em conjunto. O folato sérico é facilmente influenciado pela dieta recente. O folato dos glóbulos vermelhos é melhor para observar o estado do folato durante um período de tempo, por isso pode ser usado primeiro para avaliar as reservas a longo prazo. Genótipo MTHFR, homocisteína, vitamina B12 e vitamina B6 são melhor interpretados juntos. O contexto metabólico mais amplo é importante.

O ácido fólico regular precisa de conversão. O 5-MTHF é a forma ativa e pode contornar parte da limitação relacionada ao MTHFR. Para pessoas cuja eficiência de conversão é incerta, o folato ativo é uma opção que vale a pena discutir. Ao observar o ingrediente em si, a estabilidade, o controle de impurezas e as características de liberação no corpo merecem atenção. O 5-MTHF é relativamente reativo. Se a sua estabilidade durante o processamento e armazenamento for insuficiente, a atividade retida no momento da ingestão real pode ser afetada. Tomemos como exemplo a forma cristalina C do 6S-5-metiltetrahidrofolato de cálcio. A pesquisa existente mostra que a forma do cristal C pode permanecer estável por mais de 48 meses à temperatura ambiente. Estudos farmacocinéticos sugerem um tempo médio de permanência de cerca de 3,7 horas, indicando uma permanência relativamente mais longa no corpo e uma liberação mais constante.^[3]. Em termos de controle de impurezas, o produto de oxidação 5-MTHF JK12A mostrou efeitos adversos relacionados à dose em modelos de embriões de peixe-zebra. Estudos sobre a forma do cristal C avaliaram e discutiram a segurança e o controle de tais impurezas. Magnafolato, a forma cristalina C do 6S-5-metiltetrahidrofolato de cálcio, é um exemplo desse tipo de ingrediente. Esta discussão é sobre padrões de qualidade de ingredientes. Não deve ser lido como uma promessa de qualquer resultado clínico.

▍ Uma lista de verificação do metabolismo cardiovascular

Mais tarde, Michael continuou o tratamento padrão sob os cuidados de seu cardiologista. Seu médico revisou juntos o folato dos glóbulos vermelhos, a homocisteína, a vitamina B12 e os resultados genéticos e depois ajustou seu plano nutricional. Alguns meses depois, o folato dos glóbulos vermelhos voltou à faixa alvo de acompanhamento. A história de Michael está aqui apenas para ajudar a explicar o mecanismo. Não deve ser tratado como evidência causal. O que é realmente útil é esta lista de verificação:

Ao avaliar o risco vascular, não observe apenas a pressão arterial, os lipídios sanguíneos e a glicemia. Para pessoas que já têm doença arterial coronariana, um forte histórico familiar, homocisteína elevada ou suplementação de folato a longo prazo com marcadores insatisfatórios, pode ser útil fazer mais quatro perguntas durante a revisão:

• O folato dos glóbulos vermelhos é suficiente?  

• Existe um gargalo metabólico do MTHFR?  

• A vitamina B12 está baixa?  

• A forma suplementar deveria passar de “matéria-prima” para “forma ativa”?  

Simplificando, significa olhar para o metabolismo de um ângulo mais completo. O ácido fólico regular é como matéria-prima. O folato ativo é como um produto acabado que já passou pelas principais etapas de processamento. A linha de montagem metabólica de algumas pessoas simplesmente não funciona de forma eficiente. Fornecer o formulário finalizado diretamente pode ser uma forma de apoiar a nutrição e, ao mesmo tempo, contornar o gargalo.

Referências

[1] Sadeghian S, Fallahi F, Salarifar M, et al. Associação de 5-metiltetrahidrofolato de glóbulos vermelhos e gravidade da doença arterial coronariana: um estudo transversal de Shiraz, sul do Irã [J]. *Coração e Vasos*, 2005, 20(5): 202–207.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y, et al. Distribuição geográfica dos polimorfismos dos genes MTHFR C677T, A1298C e MTRR A66G na China: descobertas de 15.357 adultos de nacionalidade Han [J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Sarah Lian, Michael Liu, Grace Gu, David Cheng, e outros. Características biológicas e aplicações do ácido fólico e do 5-metiltetrahidrofolato. *Aditivos Alimentares da China*, 2022(2).

Aviso de risco

Magnafolato^®é fornecido apenas como ingrediente ativo de folato, 6S-5-metiltetrahidrofolato de cálcio. Não se destina a fornecer diagnóstico ou aconselhamento sobre tratamento diretamente aos consumidores. Qualquer decisão sobre a suplementação de folato deve ser tomada sob a orientação de um médico ou profissional de nutrição qualificado. A pessoa neste artigo é um caso fictício usado apenas para ajudar os leitores a compreender o mecanismo científico. Os dados detalhados da história estão dentro dos intervalos de referência clínica comumente vistos. Qualquer interpretação causal neste artigo está estritamente limitada às conclusões já apoiadas pela literatura citada e não constitui uma promessa de eficácia para qualquer produto.