Michael Zhou tem 52 anos. No exame de saúde da empresa do ano passado, um número em seu relatório de sangue voltou marcado: homocisteína.  

18,6 μmol/L — acima do intervalo de referência. Seu médico disse que isso estava relacionado ao risco cardiovascular e sugeriu um suplemento diário de folato. Então ele fez exatamente isso.  

0,4mg. Um comprimido por dia. Seis meses seguidos. Em seu teste de acompanhamento, o número foi 18,2. Diminuiu 0,4 – clinicamente falando, quase nenhuma mudança.

Michael não conseguia entender isso. Ele havia tomado folato dentro do prazo. Seu estilo de vida não piorou. No entanto, o número parecia estagnado, como se algo no sistema simplesmente não se movesse.

Mais tarde, seu médico mudou a abordagem: parou de tomar ácido fólico e passou a tomar folato ativo, conhecido cientificamente como 6S-5-metiltetrahidrofolato. Michael realmente não entendia a diferença. Tudo o que ele sabia era o seguinte: após seis meses de suplementação, parecia que nada tinha acontecido.

▍72 pacientes, 15 mg de folato ativo por dia, três meses

Essa confusão “complementada, mas quase como se eu não tivesse” foi abordada, pelo menos em parte, por um ensaio clínico randomizado e controlado publicado no Journal of Cardiovascular Pharmacology em 2006. O estudo envolveu 72 pacientes com hiperhomocisteinemia moderada. Foram excluídas pessoas com doenças imunológicas, histórico de câncer ou insuficiência renal crônica. Após a inscrição, os participantes foram divididos aleatoriamente em dois grupos. O grupo de tratamento tomou 15 mg de 6S-5-metiltetrahidrofolato diariamente durante três meses.

Após três meses, uma mudança importante apareceu no grupo de tratamento: a glutationa total plasmática, ou GSH, diminuiu.  P = 0,002.

▍GSH caiu, mas o estado redox aproximou-se do equilíbrio

GSH é um dos antioxidantes redutores mais importantes do corpo. Quando as pessoas vêem a queda, a suposição usual é simples: o dano oxidativo aumentou e o GSH está sendo fortemente consumido. Mas os pesquisadores chegaram à conclusão oposta. A chave está na mesma bifurcação metabólica.

A homocisteína, ou Hcy, tem duas vias principais no corpo. Uma delas é a via de remetilação: com grupos metil fornecidos pelo 5-MTHF, a Hcy é convertida novamente em metionina. A outra é a via de transulfuração: a Hcy é convertida através de reações enzimáticas em cisteína, uma matéria-prima essencial para a síntese de GSH.

Pense nisso como uma bifurcação na estrada. Quando o 5-MTHF é suficiente, mais Hcy se move para a via de remetilação. Menos “carros” entram na via de transulfuração. Com menos matéria-prima fluindo a jusante, a quantidade total de GSH produzida também cai.

Ao mesmo tempo, a própria Hcy cai drasticamente, reduzindo a estimulação oxidativa do endotélio vascular. O GSH é usado com menos frequência para eliminar os radicais livres.

Menos matéria-prima. Menos consumo.  O número cai, mas o sistema está sob menos pressão. Isso não é um sinal de deterioração. Isso sugere que o corpo mudou para um estado mais equilibrado à medida que o fardo diminui.

▍Uma ​​mudança de concentração de 52 vezes aponta para uma lacuna de biodisponibilidade

No final do período de tratamento de três meses, os níveis séricos de folato no grupo 5-MTHF aumentaram de 4,4 μg/L para 230,0 μg/L.  P < 0,0001. Isso é um aumento de aproximadamente 50 vezes. O grupo de controle mostrou apenas mudanças limitadas no mesmo período.

Esta lacuna diz-nos algo importante: uma vez que o 5-MTHF entra no corpo, não necessita de passar pela etapa de redução da enzima MTHFR. Ele entra na via metabólica do folato diretamente em sua forma ativa e pode ser rapidamente absorvido e utilizado pelos tecidos. Isso ajuda a explicar um padrão clínico que os médicos observam de tempos em tempos.

Alguns pacientes tomam ácido fólico por muito tempo. Os níveis séricos de folato aumentam, mas a homocisteína ainda não diminui. A razão é que depois que o ácido fólico entra no corpo, ele deve passar por múltiplas etapas de redução envolvendo a diidrofolato redutase e a enzima MTHFR antes de se tornar verdadeiramente bioativo 5-MTHF. Se a atividade da enzima MTHFR for baixa, essa cadeia de conversão poderá nunca atingir a linha de chegada. É como uma linha de produção com pilhas de peças na entrada, mas uma máquina no meio funciona muito devagar. Não importa quanto material entre, a produção final permanece baixa.

A matéria-prima se acumula na frente.  O usuário final nunca obtém suprimento suficiente.

▍Na população chinesa, uma em cada quatro pessoas pode enfrentar esse gargalo enzimático

Um estudo de 2013 publicado na PLoS ONE, envolvendo 15.357 adultos, encontrou diferenças regionais claras na distribuição da mutação homozigótica MTHFR C677T, ou genótipo TT, entre as populações chinesas Han. Em algumas províncias do norte, a taxa de portadores de TT ultrapassou os 25%. Em pessoas com o genótipo TT, a atividade da enzima MTHFR é aproximadamente metade daquela das pessoas com o genótipo CC normal. Isto significa que, para uma parcela considerável da população, mesmo a suplementação diária regular de ácido fólico pode fornecer muito menos folato utilizável ao endpoint metabólico do que o esperado. Para essas pessoas, tomar 6S-5-metiltetrahidrofolato diretamente é como contornar o engarrafamento no meio do percurso.

▍Escolhendo um ingrediente ativo de folato: três coisas a verificar

Ao escolher um ingrediente 6S-5-metiltetrahidrofolato, vários pontos são importantes. Primeiro, se a configuração é 6S pura. O 5-MTHF existe em duas configurações, 6S e 6R. Apenas a forma 6S é biologicamente ativa. Em segundo lugar, se é estabilizado como sal de cálcio para ajudar a prevenir a degradação durante o armazenamento e processamento. Terceiro, quão bem os resíduos de impurezas tóxicas são controlados durante a produção.

O magnafolato é uma matéria-prima que atende a essas condições. Ele usa a forma de sal de cálcio de 6S-5-metiltetrahidrofolato e possui um sistema de controle de qualidade correspondente para pureza e estabilidade configuracional. Pertence à mesma categoria de folato ativo que o 5-MTHF utilizado no ensaio clínico aqui citado. Seu perfil de biodisponibilidade pode ajudar a melhorar a eficiência da etapa final do metabolismo do folato.

▍Michael mais tarde seguiu um caminho diferente

Seguindo o conselho do médico, Michael trocou o ácido fólico por um suplemento contendo 6S-5-metiltetrahidrofolato. Ele não fez outras mudanças no estilo de vida. Três meses depois, seu nível de homocisteína caiu para 12,4 μmol/L. De volta à normalidade. Um número que mal se movia há seis meses caiu depois de três meses, quando o formulário mudou.

▍A forma pode ser mais importante do que a dose

A intervenção padrão para hiperhomocisteinemia é folato mais vitaminas B. A maioria das diretrizes recomenda o ácido fólico, que é eficaz e econômico para pessoas com atividade normal da enzima MTHFR. Mas para pessoas com atividade enzimática significativamente reduzida, o simples aumento da dose de ácido fólico não resolve o problema da oferta insuficiente no final da cadeia de conversão. Nem todo mundo precisa fazer essa mudança. Mas se alguém toma folato de forma consistente e a homocisteína permanece elevada, o folato ativo é uma forma que vale a pena discutir com um médico.

Para este subgrupo, combinar a forma correta pode ser mais importante do que simplesmente adicionar uma dose mais elevada.

Referências:

[1] Antoniades C, Shirodaria C, Warick N, et al. Redução da homocisteína pelo 5-metiltetrahidrofolato: efeitos no status redox na hiperhomocisteinemia [J]. Jornal de Farmacologia Cardiovascular, 2006, 47(5): 677-682.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y, et al. Distribuição geográfica dos polimorfismos dos genes MTHFR C677T, A1298C e MTR A66G na China: descobertas de 15.357 adultos de nacionalidade Han [J]. PLoS ONE, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Lian Zenglin, Liu Kang, Gu Jinhua, Cheng Yongzhi e outros. Características biológicas e aplicações de folato e 5-metiltetrahidrofolato. Aditivos Alimentares da China, 2022, Edição 2.

Aviso de risco:

Magnafolato^®é fornecido apenas como matéria-prima ativa de folato, 6S-5-metiltetrahidrofolato de cálcio, e não é vendido diretamente aos consumidores. Qualquer conteúdo relacionado a diagnóstico ou tratamento neste artigo vem de um caso fictício e tem como objetivo apenas ajudar os leitores a compreender o mecanismo científico. Qualquer decisão sobre a suplementação de folato deve ser tomada sob a orientação de um médico ou nutricionista qualificado. Os dados de casos usados ​​na história estão dentro dos intervalos de referência clínica comumente vistos. Qualquer interpretação causal neste artigo é estritamente limitada às conclusões apoiadas pela literatura citada e não constitui uma promessa de eficácia para qualquer produto.