Sarah tem 34 anos. Ela está tentando engravidar há quatro anos e passou os últimos dois em tratamento de fertilização in vitro. Ambas as transferências de embriões falharam.

Os dois embriões já haviam passado por rigorosos testes genéticos pré-implantação. A análise do cariótipo mostrou cromossomos completamente normais. O monitoramento ultrassonográfico próximo à ovulação mostrou que o endométrio atingiu a espessura esperada, 9 mm. Seus níveis de estradiol e progesterona também permaneceram dentro dos limites habituais de referência. Avaliações reprodutivas de rotina não encontraram nenhuma anormalidade óbvia e a histeroscopia não mostrou pólipos ou aderências.

Então seu especialista em reprodução sugeriu um teste genético do metabolismo do folato.

O relatório dizia: MTHFR c.677C>T: genótipo TT; c.1298A>C: genótipo AC.

Sarah não conseguia entender as letras e os números. Seu médico explicou que esse padrão pode significar que sua via metabólica de folato funciona com apenas cerca de 30% da eficiência normal. Durante anos, ela tomou o padrão de 0,4 mg de ácido fólico regular todos os dias.

Olhando para trás, o problema pode estar escondido num nível molecular que ela nunca pensou em verificar.

Um estudo de 2016 publicado na *Human Genetics* oferece parte da explicação.Por que um embrião cromossomicamente normal ainda pode perder sua capacidade de implantação?

A equipe de pesquisa se concentrou em dois polimorfismos comuns no **gene MTHFR**. Eles recrutaram 138 pacientes submetidos a tratamento de reprodução assistida e 161 controles férteis. As amostras incluíram pessoas de ascendência europeia, bem como indivíduos de origem norte-africana e do sudeste asiático. Essa ampla mistura étnica deu aos dados uma base mais sólida.

As descobertas apontaram em uma direção clara.

O genótipo materno MTHFR c.1298A>C influenciou significativamente a chance de gravidez. Os genótipos MTHFR de ambos os pais poderiam afetar diretamente a formação de embriões aneuplóides.

Entre os pacientes subférteis, os pesquisadores também encontraram um padrão incomum. Em pacientes com história de falha na implantação do embrião ou aborto espontâneo, o polimorfismo MTHFR c.677C>T mostrou um desvio significativo do equilíbrio de Hardy-Weinberg. Na genética populacional, este tipo de desvio sugere frequentemente que certos genótipos estão a ser moldados por alguma forma de pressão de selecção biológica dentro de um grupo específico.

A descoberta mais importante centrou-se na própria implantação.

O alelo 677T teve um efeito significativo no potencial de implantação de embriões cromossomicamente normais. Essa descoberta preencheu uma lacuna que os médicos observavam há muito tempo.

O embrião pode ter o número certo de cromossomos. No entanto, no momento em que entra em contacto com o endométrio, pode perder a atividade biológica necessária para continuar a desenvolver-se.

Como a atividade enzimática reduzida desencadeia uma reação em cadeia microscópica

O gene MTHFR fornece instruções para a produção da metilenotetrahidrofolato redutase. Esta enzima está no centro da via metabólica do folato.

Depois que o ácido fólico entra no corpo, ele não pode ser usado diretamente. Ele deve passar por uma série de etapas complexas de conversão. A enzima MTHFR está na etapa final e mais crítica.

Quando ocorrem mutações polimórficas, a eficiência desta etapa pode cair drasticamente. Em pessoas com o genótipo c.677C>T TT, a atividade da enzima MTHFR pode ser apenas cerca de 30% do nível normal. Se uma mutação c.1298A>C também estiver presente, a perda de atividade enzimática pode tornar-se ainda mais pronunciada.

Pense em uma linha de montagem de uma fábrica com sua máquina mais importante funcionando muito lentamente. As matérias-primas acumulam-se a montante, enquanto os produtos acabados necessários a jusante permanecem escassos.

O desenvolvimento embrionário é um projeto microscópico que exige intensamente recursos. A rápida divisão celular requer grandes quantidades de purinas e pirimidinas para construir um novo DNA. O controle da expressão gênica depende de grupos metil para metilação do DNA. Esses processos dependem fortemente do produto final gerado pela atividade do MTHFR: 5-metiltetrahidrofolato.

Quando o fornecimento do produto acabado é inadequado, falhas começam a aparecer no nível microscópico. É mais provável que os cromossomos se separem incorretamente, levando a embriões aneuplóides. Mesmo quando o número de cromossomos é normal, a metilação anormal ainda pode retirar do embrião a atividade fisiológica normal.

Os transposons são como cavalos indomados dentro do genoma. Em condições normais, a metilação os mantém controlados. Quando os grupos metil são escassos, as rédeas afrouxam. A estabilidade genômica começa a desmoronar.

As mudanças epigenéticas são silenciosas. Eles não alteram a sequência do DNA, mas podem desligar genes-chave do desenvolvimento. Depois que um embrião perde atividade, ele não consegue construir uma conexão estável com o endométrio.

Onde está o caminho técnico para contornar o gargalo metabólico?

A suplementação tradicional encontra aqui um gargalo físico. O ácido fólico regular depende inteiramente da conversão da enzima MTHFR. Quando os polimorfismos genéticos prejudicam a atividade enzimática, o simples aumento da ingestão de ácido fólico não resolve a raiz do problema.

É como um grande engarrafamento na estrada principal. Enviar mais carros na mesma estrada só piora o congestionamento.

Grandes quantidades de ácido fólico não metabolizado podem acumular-se no sangue. Essas moléculas podem ocupar receptores de folato na superfície celular, tornando ainda mais difícil a absorção e utilização de pequenas quantidades de folato ativo.

É por isso que fornecer diretamente a forma finalizada tornou-se uma nova direção na intervenção nutricional clínica.

A suplementação direta de 5-metiltetrahidrofolato pode ignorar completamente a etapa de conversão de MTHFR. Os grupos metilo e os materiais de síntese de ADN necessários para o desenvolvimento embrionário podem então ser fornecidos a tempo. A escolha do suplemento final correto, porém, requer atenção a vários fatores técnicos.

A configuração estereoquímica é um dos principais determinantes da atividade. A forma que ocorre naturalmente é a configuração 6S do 5-metiltetrahidrofolato. A síntese química pode facilmente produzir impurezas de configuração 6R biologicamente inativas. A tecnologia de extração 6S de alta pureza é, portanto, um padrão de triagem primário.

A estabilidade é igualmente importante. O 5-metiltetrahidrofolato livre é altamente sujeito à oxidação e degradação. Ele precisa se ligar a sais específicos para permanecer ativo à temperatura ambiente. A cristalização de sal de cálcio é atualmente uma solução de estabilidade que foi validada através do uso clínico a longo prazo.

Magnafolato é uma opção que se enquadra nesses critérios. Como matéria-prima de folato ativo de cálcio 6S-5-metiltetrahidrofolato, corresponde à forma naturalmente ativa encontrada no corpo humano em termos de configuração espacial. Esta matéria-prima não precisa ser convertida por enzimas metabólicas dependentes de genes. Pode atravessar a barreira intestinal diretamente para a corrente sanguínea e participar do trabalho microscópico de divisão celular e metilação do DNA.

O canal metabólico a nível celular é aberto novamente.

Mais tarde, Sarah mudou para um suplemento contendo folato ativo. Em seu terceiro ciclo de fertilização in vitro, o grau morfológico do embrião era o mesmo de antes.

Desta vez, o embrião foi implantado com firmeza.

Uma nova perspectiva sobre exames de rotina em reprodução assistida

O estudo *Human Genetics* estabeleceu uma ligação clara entre polimorfismos genéticos e viabilidade embrionária. Os testes do gene MTHFR demonstraram forte valor clínico na tecnologia de reprodução assistida.

Não se trata apenas da leitura de um único locus genético. É uma ferramenta útil para identificar pacientes com maior risco de falha na implantação. Durante os ciclos de fertilização in vitro, o ajuste das estratégias de intervenção nutricional com base em testes genéticos pode ajudar a selecionar e cultivar embriões com atividade biológica mais forte.

A mudança do ácido fólico para o folato ativo é, em essência, uma adaptação técnica ao polimorfismo genético humano. A tomada de decisões clínicas em medicina reprodutiva está se aprofundando no nível molecular.

O progresso médico muitas vezes começa com a visão clara de pequenas diferenças – e com o conhecimento de quando intervir.

Referências

[1] Enciso M, Sarasa J, Xanthopoulou L, et al. Polimorfismos no gene MTHFR influenciam a viabilidade embrionária e a incidência de aneuploidia[J]. *Genética Humana*, 2016, 135(5): 555-568. doi:10.1007/s00439-016-1652-z.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y, et al. Distribuição geográfica dos polimorfismos dos genes MTHFR C677T, A1298C e MTRR A66G na China: descobertas de 15.357 adultos de nacionalidade Han [J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Lian Zenglin, Liu Kang, Gu Jinhua, Cheng Yongzhi e outros. Características Biológicas e Aplicações do Folato e 5-Metiltetrahidrofolato. *Aditivos Alimentares da China*, 2022, Edição 2.

Aviso de risco

Magnafolato^®é fornecido apenas como matéria-prima de folato ativo de cálcio 6S-5-metiltetrahidrofolato. Não fornece diagnóstico ou aconselhamento sobre tratamento diretamente aos consumidores. Qualquer decisão sobre a suplementação de folato deve ser tomada sob a orientação de um médico ou profissional de nutrição qualificado. O personagem deste artigo é um caso fictício criado apenas para ajudar os leitores a compreender o mecanismo científico. Os detalhes clínicos da história estão dentro dos intervalos de referência comumente vistos. Qualquer interpretação causal neste artigo é estritamente limitada às conclusões apoiadas pela literatura citada e não constitui uma promessa de eficácia do produto.