Xiao Zhou tentava engravidar há três anos, com pilhas de relatórios de exames para sua esposa.

Sua esposa passou por testes hormonais, monitoramento da ovulação e até mesmo uma histerossalpingografia – todos os resultados foram normais.

A questão estava com ele.

Sua análise de sêmen de rotina não mostrou anormalidades importantes. Uma rápida revisão feita pelo médico observou “qualidade média” e aconselhou ajustes no estilo de vida: tomar ácido fólico, parar de fumar, reduzir a ingestão de álcool e praticar exercícios regularmente.

Xiao Zhou seguiu estritamente o conselho. Ele manteve ácido fólico ao lado da cama e tomou um comprimido por dia sem falhar durante mais de seis meses.

Um teste de acompanhamento seis meses depois o deixou atordoado.

O relatório mostrou que a concentração de espermatozoides permaneceu quase idêntica à de seis meses anteriores.

Ele ficou confuso: "Tomei exatamente como indicado - por que nenhuma mudança? Minha ingestão de ácido fólico foi inútil?"

Mais tarde, num centro reprodutivo, o médico solicitou um teste adicional do gene MTHFR. O resultado esclareceu tudo: C677T, genótipo TT.

Esta é uma variante do gene do metabolismo do folato com capacidade metabólica extremamente fraca. Durante mais de seis meses, ele tomou ácido fólico sintético regularmente, mas seu corpo não conseguiu convertê-lo de forma eficaz.

O caso de Xiao Zhou não é único.

Estudos indicam que 78% da população chinesa carrega variações no gene do metabolismo do folato.

Um estudo com 1.400 participantes revela a verdade

Em 2017, um estudo publicado no Journal of Assisted Reproduction and Genetics (JARG) revelou o mecanismo subjacente.

O folato (vitamina B9) é fundamental para o esperma, mas tem um pré-requisito fundamental.

O folato apoia a síntese e reparação do DNA e participa nos processos de metilação. A produção de esperma envolve divisão celular extremamente rápida com replicação intensiva de DNA. Cada divisão da espermatogônia depende do folato como doador de metila para garantir uma estrutura estável do DNA.

A deficiência de folato reduz a concentração de espermatozóides, prejudica a motilidade, aumenta as taxas anormais de espermatozóides através da fragmentação elevada do DNA, reduz as taxas de concepção e aumenta os riscos de aborto espontâneo.

O conselho para homens que estão tentando engravidar de tomar folato é válido – mas o problema está nas diferenças entre os tipos de folato.

SDF normal, anormalidades ocultas no SDI

O estudo JARG de 2017 abordou uma questão específica: a mutação do gene MTHFR C677T afeta a estrutura do DNA do esperma?

Os pesquisadores analisaram mais de 1.400 pacientes inférteis, agrupando-os por genótipo MTHFR: normal (tipo selvagem), heterozigoto CT e homozigoto TT. Eles mediram SDF (Fragmentação de DNA de Esperma) para quebra de DNA e SDI (Integridade de DNA de Esperma) para compactação de embalagens de DNA usando citometria de fluxo.

Os resultados iniciais do SDF não mostraram diferenças significativas entre os portadores de CT/TT e o grupo controle.

Contrariamente às expectativas (de que as mutações aumentam os danos no ADN), os portadores de mutações não tiveram taxas de quebra do ADN dos espermatozoides mais elevadas do que os indivíduos normais.

Os resultados do SDI, no entanto, contaram uma história diferente.

Portadores de TT apresentaram SDI significativamente elevado (p = 0,0006, altamente significativo estatisticamente). Portadores de CT também apresentaram aumento do SDI (p=0,029). Usando um ponto de corte de 20%, os portadores de TT tiveram uma taxa muito maior de SDI anormal do que o grupo de controle.

A mutação genética afrouxa a estrutura do DNA do esperma.

DNA quebrado vs. DNA solto: a principal diferença

A quebra do DNA do esperma danifica diretamente a integridade do material genético, prejudicando o desenvolvimento embrionário mesmo que ocorra a fertilização.

SDI elevado indica embalagem de DNA solta.

Durante a maturação do esperma, o DNA deve ser firmemente dobrado e compactado por protaminas para caber na cabeça do esperma – um processo dependente da metilação.

A metilação requer doadores de metila, produzidos quando a enzima MTHFR converte o ácido fólico em sua forma ativa: 5-metiltetrahidrofolato.

- MTHFR normal: alta eficiência enzimática, folato ativo suficiente, metilação normal, empacotamento compacto de DNA, SDI normal.

- MTHFR mutado (especialmente TT): atividade enzimática gravemente reduzida, folato ativo insuficiente, metilação prejudicada, estrutura de DNA frouxa, SDI elevado.

SDF elevado significa cadeias de DNA quebradas com perda de informação genética. SDI elevado significa material genético intacto, mas estrutura interna frouxa. Durante o desenvolvimento embrionário, a ativação precisa do gene é interrompida pelo DNA solto, causando a expressão caótica do genoma.

O que falta no seu relatório de análise de esperma

Abortos espontâneos precoces ou recorrentes são normalmente investigados em mulheres, com testes para níveis hormonais, saúde endometrial, imunidade e cromossomos. Este estudo destaca um fator negligenciado: as mutações masculinas do MTHFR podem causar estrutura frouxa do DNA do esperma, interrompendo a divisão embrionária precoce devido a erros de expressão genética. Quando os testes femininos são normais, a causa geralmente está no homem.

A maioria dos centros reprodutivos segue as diretrizes da 5ª edição da OMS para análise de rotina do sêmen, avaliando concentração, motilidade progressiva e morfologia. Os resultados normais apenas confirmam a quantidade, mobilidade e aparência dos espermatozoides – não a estabilidade interna do DNA.

Os testes de rotina ignoram a estrutura do DNA. Algumas clínicas adicionam SDF para avaliar a fragmentação do DNA, o que é uma melhoria. No entanto, o estudo JARG confirma que os portadores da mutação MTHFR podem ter SDF normal, mas SDI anormal – um problema oculto ignorado pelos testes apenas de SDF.

Três etapas críticas a serem executadas

1. Teste genético

A suplementação ineficaz de Xiao Zhou resultou de um bloqueio de conversão, e não de uma ingestão insuficiente. O ácido fólico sintético requer conversão da enzima MTHFR, que é drasticamente reduzida em portadores de mutação (portadores de TT: eficiência <30%). A maior parte do ácido fólico não metabolizado nunca chega ao esperma.

Os parâmetros normais de rotina não equivalem ao DNA do esperma saudável. SDF mede quebra; SDI avalia compactação estrutural. Os portadores da mutação podem ter SDF normal, mas SDI anormal – um marcador chave para infertilidade inexplicável e aborto espontâneo.

2. Mude para folato ativo

A solução ignora a etapa de conversão. Os autores do estudo recomendam: Indivíduos com SDI elevado devem ser submetidos à genotipagem MTHFR e considerar a suplementação de 5-metiltetrahidrofolato.

O 5-metiltetrahidrofolato (folato ativo) não requer conversão de MTHFR e atua imediatamente, tornando-o praticamente não afetado pelo genótipo.

Principais diferenças entre o ácido fólico sintético e o folato ativo:

- Ácido Fólico Sintético: Requer conversão da enzima MTHFR; atua pós-conversão; o ácido fólico não metabolizado se acumula.

- Folato Ativo (5-metiltetrahidrofolato): Não é necessária conversão; participa diretamente da metilação; risco mínimo de acumulação; mecanicamente superior para melhorar o SDI.

Para portadores de mutação (especialmente TT), escolha folato ativo com três critérios:

1. Ingrediente: 6S-5-metiltetrahidrofolato de cálcio (evite produtos rotulados apenas como “ácido fólico”).

2. Dosagem: Verifique microgramas por comprimido.

3. Certificação: Priorize produtos com certificação de folato de naturalização.

3. Teste SDI

Após 3–6 meses de suplementação, repita a análise de rotina mais o teste SDI. A maioria dos laboratórios de andrologia oferece SDI; centros reprodutivos maiores também podem realizá-lo.

Notas Finais

O folato é vital para a fertilidade masculina – mas para os portadores de mutação, o tipo de folato é mais importante do que a dosagem.

Problemas espermáticos relacionados à mutação decorrem de estrutura frouxa do DNA, causada por metilação prejudicada e folato ativo insuficiente. O SDF normal não exclui problemas de DNA; SDI é o marcador crítico negligenciado.

Ignore o gargalo do MTHFR com folato ativo e teste novamente o SDI para confirmar a compactação restaurada do DNA.

A concepção requer esforço conjunto. Após mais de 1 ano de testes de rotina normais sem sucesso, adicione a genotipagem MTHFR + testes SDI – testes acessíveis que podem descobrir a causa raiz da infertilidade prolongada.

Referências

[1] Journal of Assisted Reproduction and Genetics, agosto de 2017. Associação entre a isoforma MTHFR-C677T e a estrutura do DNA do esperma (IF = 3,1). Grupos de estudo: 1.405 controles, 77 heterozigotos CT, 18 homozigotos TT. Portadores de TT apresentaram SDI significativamente elevado (p=0,0006); Portadores de CT tiveram SDI aumentado (p=0,029); não houve diferenças significativas de SDF entre os grupos. Os autores recomendam a genotipagem do MTHFR para pacientes com alto SDI e consideram a suplementação de 5-MTHF.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y, et al. Distribuição geográfica dos polimorfismos dos genes MTHFR C677T, A1298C e MTRR A66G na China: descobertas de 15.357 adultos de nacionalidade Han[J]. PLOS UM, 2013, 8(3): e57917.

[3] Lian ZL, Liu K, Gu JH, et al. Características Biológicas e Aplicações do Ácido Fólico e 5-Metiltetrahidrofolato[J]. Aditivos Alimentares da China, 2022(2).