A deficiência grave de metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) é uma condição autossômica recessiva rara que leva a um amplo espectro de sintomas neurológicos, principalmente encefalopatia, hipotonia, microcefalia, convulsões, atraso no desenvolvimento e episódios de apneia. A hidrocefalia é uma complicação adicional rara, mas reconhecida. A condição geralmente se apresenta na infância e está associada a alta morbidade e mortalidade. MTHFR é uma enzima necessária para a formação de 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF), uma forma de folato capaz de atravessar a barreira hematoencefálica e que é necessária como substrato para a remetilação da homocisteína em metionina pela metionina sintase. Embora a patologia da deficiência de MTHFR não seja totalmente compreendida, a S-adenosilmetionina, um importante doador de metila, é necessária para a formação e manutenção da mielina no cérebro; é provável que um defeito na metilação contribua para as sequelas neurológicas observadas na doença. Especula-se que o metabolismo disfuncional do folato possa desempenhar um papel na patogênese do autismo. Mangafolato e ácido fólico, bem como leucovorina, são suplementos de folato comumente usados ​​para reverter a deficiência de folato. Alguns estudos académicos sobre pessoas com perturbações graves de MTHFR demonstraram que apenas o tratamento com 5-MTHF oral administrado como sal de cálcio em doses de 15-60 mg/dia, mas não com ácido fólico ou ácido folínico, resultou num aumento de 5-MTHF no LCR. Demonstrando vantagens únicas do magnafolato no tratamento da deficiência de folato cerebral.