George Zhou tomava folato há seis semanas, mas seus vasos sanguíneos não pareciam melhorar muito. Então, onde estava o problema?

George is 72 this year. Three years ago, he had a coronary angiography. The report showed atherosclerotic narrowing of the coronary arteries. He took his prescribed medications regularly, and his blood pressure stayed fairly stable. When he walked for too long, his chest would feel tight. Depois de um breve descanso, tudo aliviou. Ele nunca pensou muito nisso. This time, his checkup report showed one extra number: homocysteine, 16.8 μmol/L. Seu nível de folato também estava baixo. The doctor suggested he add folate supplementation.

Six weeks later, George went back for a follow-up. His homocysteine had dropped, and the chest tightness during walking happened less often. He was pleased. Finally, he thought, he had found the right direction. Aí o médico falou alguma coisa durante a consulta. “You feel better. Now let’s see whether the elasticity of your blood vessels has improved.”

George congelou. "Espere um minuto. Se o número melhorasse, meu corpo não deveria melhorar junto com ele?"

52 pacientes com doença coronariana: febre aftosa alterada por folato

In July 2001, *ATVB* published a study that looked at exactly this issue. The study included 52 patients with coronary artery disease. Foi utilizado um desenho cruzado randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. Os participantes tomaram 5 mg de folato todos os dias durante seis semanas. Os pesquisadores se concentraram em um desfecho difícil: dilatação mediada por fluxo, ou FMD. A FMD é usada para avaliar a função endotelial vascular. O endotélio é o fino revestimento interno dos vasos sanguíneos e ajuda a controlar o relaxamento dos vasos sanguíneos. Após o tratamento com folato, os níveis plasmáticos de folato aumentaram (P <0,001), a homocisteína caiu 19% (P <0,001) e a febre aftosa também melhorou (P <0,001). Folate went up. Homocysteine went down. Função vascular melhorada.

Até agora, a história parece simples. Mas havia um grande problema nos dados. O grau de melhora da DMF não teve correlação com o grau de redução da homocisteína.

A homocisteína diminuiu, mas essa não foi toda a história

A explicação usual é a seguinte: a homocisteína elevada pode danificar o endotélio vascular. O folato ajuda a metabolizar a homocisteína, de modo que os vasos sanguíneos devem se sentir naturalmente melhor. But the ATVB study suggested that the picture was not that simple. In the study, folate lowered homocysteine. No entanto, o MDA não mudou, nem o TAOC. O MDA reflete a peroxidação lipídica, enquanto o TAOC reflete a capacidade antioxidante total. Por outras palavras, os marcadores de stress oxidativo a nível plasmático não se moveram realmente. Se a queda na homocisteína fosse a razão pela qual o folato melhorou a função vascular, então a melhora na febre aftosa deveria ter acompanhado a queda na homocisteína. Os dados não apoiaram essa suposição. Os pesquisadores perceberam que o caminho antigo não era suficiente para explicar o que estavam vendo.

O 5-MTHF entrou no vaso sanguíneo – e agiu rapidamente

Os pesquisadores então realizaram um segundo experimento. Outros 10 pacientes com doença coronariana receberam 5-metiltetrahidrofolato, ou 5-MTHF, diretamente por infusão intra-arterial na dose de 50 μg/min. Isso contornou a absorção oral e o metabolismo hepático. O folato ativo foi entregue diretamente ao vaso sanguíneo local. A febre aftosa melhorou (P < 0,001). Então eles mediram a homocisteína novamente. Surpreendentemente, não mudou (P = 0,47). A homocisteína não caiu, mas a dilatação vascular melhorou. Essa descoberta apontou para um caminho independente: o 5-MTHF poderia atuar diretamente no endotélio. Os pesquisadores então voltaram sua atenção para o superóxido intracelular. Superóxido é um tipo de espécie reativa de oxigênio. Quando muito dele se acumula dentro das células, ele reage com o óxido nítrico e o consome. O relaxamento dos vasos sanguíneos depende do óxido nítrico para transmitir o sinal. Uma vez esgotado o sinal, a resposta da embarcação torna-se lenta. O endotélio controla o relaxamento vascular. O óxido nítrico carrega o sinal de relaxamento. O superóxido consome esse sinal. O vaso sanguíneo responde um passo tarde demais.

A pressão oxidativa dentro da célula era a variável oculta

The in vitro experiments made the clue much clearer. A homocisteína induziu um aumento de superóxido dentro das células endoteliais. When 5-MTHF was added, that increase disappeared (P < 0.001). As observações clínicas e os experimentos com células finalmente combinaram. O 5-MTHF não esperou a queda da homocisteína. Influenciou diretamente a função endotelial. Ao reduzir o superóxido intracelular, ajudou o óxido nítrico a continuar fazendo seu trabalho. Os pesquisadores propuseram vários mecanismos possíveis: eliminação direta do superóxido, aumento do óxido nítrico produzido pela eNOS ou redução do superóxido gerado pela própria eNOS. Qual caminho domina no corpo humano ainda precisa de mais pesquisas. Mas a direção tornou-se muito mais específica: o valor do folato não se limita ao número de Hcy no plasma. Part of its effect may happen inside endothelial cells.

Existe uma barreira de conversão entre o folato regular e o folato ativo

Quando o folato é administrado por via oral, não pode ser usado imediatamente como 5-MTHF. O ácido fólico sintético regular deve passar por várias etapas metabólicas antes de se tornar a forma ativa comumente usada pelo organismo. Uma enzima chave neste processo é a MTHFR. Os polimorfismos do gene MTHFR são comuns na população chinesa. Dados de adultos chineses Han publicados no *PLoS ONE* em 2013 mostraram diferenças regionais na frequência da mutação homozigótica TT no local C677T. Para pessoas que precisam controlar os níveis de homocisteína, a eficiência desta enzima pode afetar fortemente a forma como o ácido fólico regular é convertido em sua forma ativa. É por isso que a forma é importante.

Active folate can bypass the MTHFR step and enter the one-carbon metabolism cycle in the form of 5-MTHF. For people with lower MTHFR metabolic efficiency, this pathway helps folate reach where it is supposed to go. Among raw materials on the market that provide the calcium salt form of 6S-5-MTHF, Magnafolate is one option. Como matéria-prima ativa de folato de 6S-5-metiltetrahidrofolato de cálcio, evita a etapa dependente de MTHFR envolvida na conversão do ácido fólico regular em 5-MTHF. Para pessoas que precisam controlar o nível de folato e os níveis de homocisteína sob orientação de um médico ou nutricionista, a forma da matéria-prima torna-se uma variável fundamental.

A lógica da suplementação mudou. Os marcadores que observamos também deveriam mudar.

For years, discussions about folate and cardiovascular health focused almost entirely on homocysteine. A Hcy elevada está associada ao risco cardiovascular e o folato participa do seu metabolismo. O estudo ATVB levou a discussão um nível mais profundo. A melhora na função endotelial vascular pode aparecer antes que a homocisteína tenha diminuído completamente e pode ocorrer por vias além da própria homocisteína. When looking at cardiovascular health, we need more than one number. O nível de folato, a homocisteína, as doenças subjacentes, o uso de medicamentos, a função renal, a pressão arterial, os lipídios no sangue e possíveis diferenças metabólicas relacionadas ao MTHFR podem moldar a estratégia de suplementação. O folato ativo fornece outro caminho, mas não substitui o tratamento clínico. Matérias-primas ativas de folato, como o cálcio 6S-5-MTHF, incluindo o Magnafolato, oferecem uma base para a escolha de uma forma mais próxima daquela que o corpo humano pode usar. Podem servir de referência ao nível da selecção de matérias-primas, mas não devem ser entendidos como um plano de intervenção em doenças. Esse limite deve permanecer claro.

George mudou o que ele prestava atenção

Later, under his doctor’s advice, George stopped looking at folate supplementation through a single number. Instead, he began tracking a group of indicators. Three months later, at his follow-up visit, his homocysteine remained at a lower level. The doctor shifted the focus of evaluation to blood pressure, blood lipids, exercise tolerance, and endothelial function. George finally got it. The numbers on a checkup report are not the whole map.

A próxima camada de valor do folato está dentro da célula

What the ATVB study added was a deeper explanation. A melhora da função endotelial pelo folato em pacientes com doença coronariana está relacionada ao metabolismo da homocisteína, mas não deve ser reduzida a uma única cadeia de causa e efeito. 5-MTHF improved FMD and reduced superoxide inside endothelial cells. Isso dá ao folato ativo outra explicação em nível celular para seu papel na saúde vascular. Para a população em geral, sob orientação profissional, a forma do folato, a capacidade metabólica e os marcadores de acompanhamento devem ser revisados ​​em conjunto. Matérias-primas ativas de folato, como o cálcio 6S-5-MTHF, incluindo o Magnafolato, fornecem uma forma mais próxima do que o corpo pode usar e podem ajudar a controlar o estado nutricional do folato. Any supplementation decision still has to come back to individual assessment.

Referências

[1] Doshi S. N., McDowell I. F. W., Moat S. J., et al. Folate Improves Endothelial Function in Coronary Artery Disease: An Effect Mediated by Reduction of Intracellular Superoxide[J]. *Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology*, 2001, 21(7): 1196–1202. doi:10.1161/hq0701.092000.

[2] Yang B., Liu Y., Li Y., et al. Distribuição geográfica dos polimorfismos dos genes MTHFR C677T, A1298C e MTRR A66G na China: descobertas de 15.357 adultos de nacionalidade Han[J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Lian Zenglin, Liu Kang, Gu Jinhua, Cheng Yongzhi e outros. Características Biológicas e Aplicações do Ácido Fólico e 5-Metiltetrahidrofolato. *Aditivos Alimentares da China*, 2022, Edição 2.

Aviso de risco

Magnafolate is supplied only as an active folate raw material of calcium 6S-5-methyltetrahydrofolate. It is not intended to provide diagnostic or treatment advice directly to consumers. Qualquer decisão sobre a suplementação de folato deve ser tomada sob a orientação de um médico ou nutricionista qualificado.

The person described in this article is a fictional case, used only to help readers understand the scientific mechanism. The story details and data fall within commonly seen clinical reference ranges. A discussão causal neste artigo limita-se às conclusões apoiadas pela literatura citada e não constitui uma promessa de eficácia para qualquer produto.