Depois de tratar com sucesso a depressão resistente ao tratamento em um paciente com deficiência de tetrahidrobiopterina no líquido cefalorraquidiano (LCR) com sapropterina, os investigadores procuraram esta e outras possíveis anormalidades metabólicas em 33 pacientes comdepressão resistente ao tratamento.

O estudo descobriu que uma proporção muito elevada de adolescentes e adultos jovens com depressão resistente ao tratamento bem documentada apresentava algum tipo de anomalia no metabolito do LCR e, de longe, a anomalia mais comum era o folato sérico normal e umbaixo nível de L-5-metilfolato, sugerindo um déficit funcional na forma ativa do folato que está envolvida na produção dos neurotransmissores monoaminas que parecem estar intimamente ligados à depressão.
Os pesquisadores então trataram esses pacientes de forma aberta e encontraram algumas evidências de que reverter essa aparente deficiência melhorou a depressão.

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